ההתפתחות המהירה של תחום הגנטיקה מאפשרת כיום לזהות שינויים גנטיים שבעבר היה קשה או בלתי אפשרי לאתר. אחת הבדיקות המתקדמות בתחום היא ריצוף אקסומי, המכונה גם WES – Whole Exome Sequencing. הבדיקה מאפשרת לבחון במקביל מספר גדול מאוד של גנים ולחפש שינויים שעשויים להיות קשורים למחלות ולמצבים רפואיים שונים. בעולם הפריון, ריצוף אקסומי עשוי להיות רלוונטי במקרים מסוימים כחלק מבירור גנטי רחב, למשל כאשר עולה חשד לגורם גנטי לבעיית פוריות, להפרעה חוזרת בהתפתחות ביציות או עוברים או למחלה תורשתית במשפחה.
חשוב להדגיש כי ריצוף אקסומי אינו בדיקת פוריות שגרתית ואינו מחליף את בדיקות הסקר הגנטיות המקובלות. ההחלטה האם קיימת הצדקה לבצע את הבדיקה מתקבלת בהתאם לסיפור הרפואי והמשפחתי, לממצאים הקיימים ובשילוב ייעוץ גנטי מתאים.
מהו ריצוף אקסומי?
החומר הגנטי שלנו מורכב מאלפי גנים המכילים את המידע הדרוש לפעילות הגוף. למעשה כל גן מכיל את המידע הנדרש ליצירת חלבון מסוים בעל תפקוד מיוחד בגוף. האקסום הוא החלק בגנום הכולל את האזורים המקודדים לחלבונים. אף שהאקסום מהווה חלק קטן יחסית מכלל הגנום, הוא כולל אזורים בעלי חשיבות רבה לאבחון מחלות גנטיות. האזורים האחרים בגנום, שאינם אקסונים, כנראה חשובים בבקרה על ייצור החלבונים על ידי האקסונים.
בבדיקת ריצוף אקסומי מלא נסרקים האזורים המקודדים של אלפי גנים במקביל. לאחר הריצוף מתבצע ניתוח ביואינפורמטי שנועד לזהות וריאנטים גנטיים ולבחון האם קיימים שינויים שעשויים להסביר את המצב הרפואי שבגללו בוצעה הבדיקה.
אחד היתרונות של השיטה הוא שאין צורך להתמקד מראש בגן יחיד בלבד. כאשר התמונה הקלינית יכולה להיות קשורה למספר רב של גנים, ניתן לבצע בדיקה רחבה יותר ולחפש גורם אפשרי מתוך מספר גדול של אפשרויות.
מה הקשר בין ריצוף אקסומי לפוריות?
לקשיי פוריות יכולות להיות סיבות רבות, ובהן הפרעות בביוץ, ירידה ברזרבה השחלתית, בעיות בחצוצרות, גורמים הקשורים לזרע ומצבים רפואיים נוספים. בחלק מהמקרים קיים גם מרכיב גנטי.
מחקרים מהשנים האחרונות מצביעים על קשר בין שינויים בגנים מסוימים לבין מצבים כגון הפרעה בהבשלת ביציות, כשל בהפריה, עצירה חוזרת של התפתחות עוברים בשלבים מוקדמים ואף חלק מהמקרים של אובדן היריון חוזר. במצבים נבחרים שבהם בירור הפוריות הרגיל אינו מספק הסבר, ריצוף אקסומי עשוי להיות אחד הכלים שנשקלים במסגרת בירור גנטי מתקדם.
עם זאת, עצם העובדה שלא נמצאה סיבה לקושי להרות אינה אומרת שכל זוג עם אי-פוריות בלתי מוסברת צריך לבצע WES. הבדיקה מתאימה למצבים מסוימים וההחלטה על ביצועה צריכה להיעשות בהתאם לנסיבות הקליניות.
מתי עשוי לעלות צורך בבירור באמצעות ריצוף אקסומי?
אחת הסיבות לשקול בירור גנטי מתקדם היא הופעה חוזרת של תופעה חריגה במהלך טיפולי פוריות. לדוגמה, במקרים שבהם במספר מחזורי IVF מתקבלת שוב ושוב כמות נמוכה מאוד של ביציות בשלות, מתרחשים כשלי הפריה משמעותיים או שהעוברים מפסיקים להתפתח בשלב מוקדם.
גם היסטוריה משפחתית של מחלה גנטית שאינה מוסברת באופן מלא, מומים או תסמונות מסוימות עשויה להצדיק בירור גנטי מעמיק יותר. במקרים אחרים, הבדיקה יכולה להישקל בעקבות ממצאים רפואיים אצל אחד מבני הזוג.
המשמעות של תוצאה גנטית אינה תמיד חד-משמעית. לכן יש חשיבות לכך שהבדיקה תבוצע כאשר קיימת אינדיקציה מתאימה ושפענוח התוצאה ייעשה במסגרת ייעוץ גנטי.
מה ההבדל בין ריצוף אקסומי לבדיקת סקר גנטי?
בדיקות סקר גנטיות וריצוף אקסומי אינן אותו דבר. בדיקות סקר גנטיות נועדו בדרך כלל לאתר נשאות למחלות תורשתיות מסוימות עוד לפני ההיריון או במהלכו. בישראל קיים סקר גנטי מורחב אחיד במסגרת סל הבריאות, ומשרד הבריאות ממליץ להשלים את בדיקות הסקר לפני כניסה להריון כולל לפני טיפולי הזרעות או IVF.
ריצוף אקסומי הוא בדיקה רחבה מסוג אחר, המאפשרת לבחון את האזורים המקודדים של אלפי גנים. קיימות גם בדיקות סקר פרטיות המבוססות על אקסום, אך הן אינן מחליפות בהכרח בירור אבחנתי כאשר קיים חשד למצב גנטי מסוים.
לכן הבחירה אינה פשוט בין "בדיקה רגילה" לבין "בדיקה מתקדמת יותר". לכל בדיקה מטרה אחרת, ויש לבחור אותה בהתאם לשאלה הרפואית שעליה מנסים לענות.
כיצד מתבצעת בדיקת ריצוף אקסומי?
לצורך הבדיקה מופק DNA, בדרך כלל מדגימת דם. במעבדה מתבצע ריצוף של האזורים הרלוונטיים ולאחר מכן ניתוח ממוחשב של כמות גדולה של מידע גנטי.
בחלק מהמקרים ניתן לבצע בדיקה של אדם יחיד, ובמצבים אחרים עשוי להיות יתרון לבדיקת בני משפחה נוספים. לדוגמה, השוואת הממצאים בין בני זוג או בין ילד להוריו יכולה לסייע בפענוח המשמעות של וריאנט מסוים.
לא כל שינוי שמתגלה בבדיקה גורם למחלה. לכל אדם קיימים הבדלים גנטיים רבים, ולכן חלק משמעותי מהתהליך הוא סינון הממצאים והערכת המשמעות הרפואית שלהם בהתאם לידע המדעי הקיים.
אילו תוצאות יכולות להתקבל?
ריצוף אקסומי יכול לזהות וריאנט המוכר כגורם למחלה או ככזה שסביר שהוא בעל משמעות רפואית. במקרה כזה ניתן לבחון כיצד הממצא קשור לבעיה שבגללה נעשתה הבדיקה ומה משמעותו מבחינת תכנון היריון או טיפול עתידי.
לעיתים מתגלה וריאנט שמשמעותו אינה ודאית (VUS). המשמעות היא שקיים שינוי גנטי, אך הידע הקיים אינו מאפשר לקבוע אם הוא גורם למחלה. לכן עצם קיומו של ממצא בדוח אינו בהכרח אבחנה.
ייתכן גם שלא יימצא הסבר גנטי. תוצאה כזו אינה שוללת לחלוטין גורם גנטי, משום שלא כל השינויים הגנטיים ניתנים לזיהוי באמצעות ריצוף אקסומי ולא כל הגנים הקשורים לפוריות ולמחלות מוכרים כיום.
מה קורה אם מתגלה שינוי גנטי משמעותי?
כאשר מתגלה וריאנט בעל משמעות רפואית, ניתן לבחון את דפוס ההורשה ואת הסיכון להעברת המחלה לצאצאים. במקרים שבהם מזוהה שינוי גנטי מוגדר הגורם למחלה תורשתית, אחת האפשרויות שעשויות לעלות במסגרת תכנון המשפחה היא PGT-M – בדיקה גנטית טרום השרשתית למחלה מונוגנית.
PGT-M מבוצעת במסגרת טיפולי IVF ומיועדת לבדוק עוברים ביחס לשינוי גנטי מסוים הידוע במשפחה. לאחר יצירת העוברים וגידולם במעבדה נלקחת ביופסיה ממספר תאים, ועל בסיס הבדיקה ניתן לזהות אילו עוברים אינם נושאים את המחלה בהתאם למנגנון ההורשה הרלוונטי.
חשוב להבדיל בין ריצוף אקסומי שמטרתו לאתר או לברר שינוי גנטי לבין PGT-M, שהיא בדיקה ממוקדת של עוברים כאשר כבר ידוע איזה שינוי גנטי מחפשים.
האם ריצוף אקסומי יכול לשפר את הצלחת טיפולי הפוריות?
לא נכון להתייחס לריצוף אקסומי כאל בדיקה שמעלה בפני עצמה את סיכויי ההצלחה של IVF. מטרתה היא אבחנתית – לנסות לזהות גורם גנטי כאשר קיימת הצדקה לכך.
אם נמצא גורם גנטי משמעותי, המידע עשוי להשפיע על הייעוץ ועל תכנון המשך הדרך. במקרים אחרים הבדיקה לא תמצא הסבר לקושי. המחקר בתחום הגנטיקה של הפוריות מתפתח במהירות, אך חלק מהיישומים עדיין נמצאים בשלבי מחקר והצטברות ידע.
שאלות ותשובות על ריצוף אקסומי ופוריות
האם כל זוג לפני טיפולי IVF צריך לבצע ריצוף אקסומי?
לא. ריצוף אקסומי אינו חלק שגרתי מהבירור של כל זוג לפני IVF. לפני טיפולי פוריות מבוצעות בדיקות בהתאם לרקע הרפואי, ובדיקות סקר גנטיות מומלצות כחלק מתכנון היריון. WES נשקל במקרים שבהם קיימת סיבה רפואית או גנטית מתאימה.
האם ריצוף אקסומי בודק את כל ה-DNA?
לא. הבדיקה מתמקדת בעיקר באקסום – האזורים בגנים המקודדים לחלבונים. בדיקת Whole Genome Sequencing, או WGS, היא בדיקה שונה המנסה לרצף חלקים נרחבים יותר של הגנום.
האם תוצאה תקינה שוללת מחלה גנטית?
לא. גם כאשר לא נמצא ממצא משמעותי, לא ניתן לשלול את כל המחלות או הגורמים הגנטיים האפשריים. קיימים שינויים שאינם מזוהים היטב באמצעות WES וכן גנים שהקשר שלהם למחלות עדיין אינו ידוע.
האם ריצוף אקסומי יכול לזהות סיבה להפלות חוזרות?
במקרים מסוימים ניתן למצוא גורם מונוגני שעשוי להיות קשור לאובדן היריון חוזר, והתחום נחקר בשנים האחרונות. עם זאת, להפלות חוזרות יש גורמים אפשריים רבים ולכן WES אינו בדיקת ברירת מחדל לכל מקרה.
מה ההבדל בין ריצוף אקסומי ל-PGT?
ריצוף אקסומי הוא כלי לאבחון ולחיפוש שינויים גנטיים רבים. PGT היא בדיקה גנטית ספציפית המבוצעת בעוברים במסגרת IVF רק למחלה ידועה. לדוגמה, PGT-M מאפשר לבדוק עוברים למחלה מונוגנית כאשר קיים שינוי גנטי מוגדר שאותו מבקשים לבדוק.
האם צריך ייעוץ גנטי לפני ריצוף אקסומי?
בדרך כלל הבדיקה נעשית במסגרת בירור גנטי מסודר. ייעוץ גנטי מאפשר להבין מה הבדיקה יכולה ולא יכולה לזהות, אילו סוגי תוצאות עשויים להתקבל ומה עשויה להיות המשמעות שלהן עבור המטופלים ובני משפחתם.
פרופ' שי אליצור – מומחה לפוריות
פרופ' שי אליצור הוא מומחה לפוריות, מיילדות וגינקולוגיה ועוסק באבחון ובטיפול במגוון מצבים הקשורים לפוריות. בירור נכון של קשיי פוריות מתחיל בזיהוי הגורמים האפשריים ובהתאמת הבדיקות למאפיינים של כל מטופלת וזוג. במקרים שבהם עולה חשד לרקע גנטי, ניתן לשלב ייעוץ ובירור גנטי כחלק מתכנון המשך הטיפול.
ההתפתחויות בתחום הגנטיקה, ובהן ריצוף אקסומי, מאפשרות להרחיב במקרים המתאימים את הבירור ולנסות לזהות גורמים שבעבר היה קשה לאבחן. כאשר נמצא ממצא גנטי בעל משמעות, ניתן לבחון יחד עם הגורמים המקצועיים המתאימים את השלכותיו על טיפולי הפוריות, תכנון ההיריון והאפשרות לשלב בדיקות גנטיות טרום השרשתיות בהתאם לצורך.
המידע במאמר הוא מידע כללי בלבד ואינו מהווה תחליף לייעוץ רפואי או גנטי אישי. ההחלטה על ביצוע בדיקות גנטיות ועל טיפולי פוריות מתקבלת בהתאם לנתונים הרפואיים של כל מטופלת וזוג.
